Resumen realizado por: Dra. María Araceli Caballero Rabasco. Unidad de Neumología y Alergia Pediátrica. Hospital del Mar de Barcelona.
Un comité de expertos de la ATS y ERS han actualizado recientemente las recomendaciones clínicas sobre tratamiento en asma grave en adultos y población pediátrica (Eur Respir J. 2020;55:1900588).
Definición de asma grave y asma no controlada
Se sigue manteniendo la misma definición de asma grave publicada en la guía 2014 (Eur Respir J. 2014;43:343-373) para mayores de 6 años: Cuando se confirma un diagnóstico de asma y se han abordado las comorbilidades, el asma grave se define como «asma que requiere un tratamiento con corticoesteroides inhalados a dosis altas más un segundo controlador (y/o corticoesteroides sistémicos) para evitar que se convierta en «no controlada» o que permanezca «no controlada» a pesar de esta terapia«.
Se define asma “no controlada” cuando cumple uno de los siguientes cuatro criterios a pesar de tratamiento a altas dosis:
- Pobre control de síntomas: ACQ ≥1.5 o ACT < 20
- Exacerbaciones graves frecuentes: ≥ 2 tandas de corticoides sistémicos durante ≥ 3 días en el año anterior.
- Exacerbaciones graves: al menos una hospitalización, estancia en la UCI o ventilación mecánica en el año anterior.
- Limitación del flujo aéreo: FEV1 < 80% a pesar de broncodilatación o FEV1/FVC por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN).
Los pacientes que no cumplen criterios para asma no controlada, pero que empeora con la disminución de los corticosteroides (o biológicos adicionales), también cumple con la definición de asma grave. El cumplimiento de esta definición predice un alto grado de riesgo futuro tanto de la enfermedad en sí (exacerbaciones y pérdida de la función pulmonar), como de los efectos secundarios de los medicamentos.
A partir de esta definición y utilizando la estrategia PICO para la construcción de la pregunta de investigación y la búsqueda bibliográfica (Población a estudio, Intervención, Comparador y Resultado) el comité estableció seis cuestiones clave en las que se centran las recomendaciones y que no se abordaron en las directrices anteriores.
Se realizaron exámenes sistemáticos aplicando el enfoque GRADE (clasificación de las recomendaciones, valoración, desarrollo y evaluación) para evaluar la solidez de las pruebas utilizadas como base de las recomendaciones (fuerte, condicional, débil). La mayoría de las conclusiones siguen una recomendación condicional debido a que los criterios de inclusión en las revisiones sistemáticas no se ajustaban de forma consistente a la definición de asma grave de la ERS/ATS.
El grupo de trabajo establece que las recomendaciones deberían conducir a modificaciones en las directrices y a mejoras en los resultados que son importantes para los pacientes, como la reducción de la dosis de corticosteroides orales (GCO), la frecuencia de las exacerbaciones y la mejora de la calidad de vida. Además, concluyen que las recomendaciones pueden no ser eficaces en todos los pacientes con asma grave, pues se necesita una investigación más precisa centrada en el fenotipo y en el desarrollo de biomarcadores no invasivos adicionales para adultos y niños.
Las novedades más relevantes, centradas en las seis preguntas clave y comparando con la guía publicada en 2014, con especial mención a los datos referentes a la población pediátrica son las siguientes:
- ¿Debería utilizarse un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 en adultos y niños con asma grave?
Los anticuerpos monoclonales dirigidos a la citoquina IL-5 o a su receptor han demostrado ser eficaces en ensayos controlados aleatorizados (ECA). Los tres fármacos de esta categoría son mepolizumab, reslizumab y benralizumab,
Una estrategia anti-IL-5 reduce las exacerbaciones en pacientes con asma eosinofílica grave. En comparación con el grupo placebo, los tratados con mepolizumab presentan una reducción en la tasa de exacerbaciones del 50%(IC 95%: 39-65%). Los tratados con reslizumab y con benralizumab mostraron reducciones similares: 54%(IC95%: 42-63%) y 42%(IC95%: 27-53%), respectivamente. Aunque no se ha acordado un umbral aceptado universalmente para las reducciones clínicamente significativas de las exacerbaciones del asma, la mayoría de los profesionales consideran que el tamaño del efecto es clínicamente relevante. Entre los adolescentes (12-17 años, n = 35; dos ECA), los asignados al benralizumab experimentaron un aumento de 1,7 veces (IC95%: 0,50x-5,81x) en sus tasas de exacerbaciones del asma (evidencia de muy baja calidad). Mepolizumab y benralizumab son eficaces para reducir las dosis de GCO en el asma corticodependiente.
Los efectos sobre el control del asma, la calidad de vida y el FEV1 son modestos para todos los fármacos y no alcanzaron el umbral de diferencias mínimas clínicamente relevantes (MCID).
No se dispone de datos sobre mepolizumab y reslizumab en niños o adolescentes.Los datos sobre los efectos del benralizumab en adolescentes con asma grave proceden de una subcohorte pequeña.
Conclusión: Se recomienda la terapia anti-IL-5 como tratamiento complementario para adultos con asma grave no controlada con fenotipo eosinofílico o con asma grave dependiente de corticosteroides (recomendación condicional).
Debido al número limitado de estudios en población adolescente y niños menores de 12 años, no se puede recomendar en el momento actual el uso de anticuerpos anti-IL-5 y anti-IL-5ra.
- ¿Debería utilizarse una medición de un biomarcador específico para guiar el inicio del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 o IL-5Rα en adultos y niños con asma grave?
13 ECA realizaron análisis de subgrupos pre o post hoc evaluando respuestas al tratamiento basadas en biomarcadores. La mayoría se centran en el nivel de eosinófilos en sangre periférica, con datos limitados sobre eosinófilos en esputo y ningún dato sobre óxido nítrico exhalado (FeNO) o periostina sérica.
Aunque los datos sugieren que los sujetos con niveles más altos de eosinófilos en sangre se benefician de los anti-IL-5, la evidencia no muestra que un nivel específico de eosinófilos en sangre ≥ 150 para mepolizumab, ≥ 300 para benralizumab y ≥ 400 para reslizumab sea predictor de respuesta, ya algunos pacientes con nivel inferior a estos valores también presentan beneficio clínico, y las diferencias observadas no fueron estadísticamente significativas.
El recuento inicial de eosinófilos puede requerir más de una medición, ya que es altamente variable y se reduce significativamente por el GC sistémico e inhalado. Tampoco aclara si los niveles de eosinófilos durante los períodos de exacerbación son mejores predictores de respuesta en comparación con períodos de estabilidad.
Conclusión: Se sugiere usar el punto de corte de ≥ 150 para iniciar anti-IL-5 en pacientes adultos con asma grave y antecedentes de exacerbaciones de asma previas (recomendación condicional). No se especifica punto de corte en población pediátrica dada la falta de estudios.
- ¿Debería utilizarse la medición de un biomarcador específico, además del nivel de IgE total, para guiar el inicio del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-IgE en adultos y niños con asma severa?
- Periostina sérica:no se detectaron diferencias en cuanto al FEV1 o la reducción en las tasas de exacerbación a las 48 semanas, cuando se comparó omalizumab con placebo en pacientes con niveles elevados (≥50 ng/ml) o bajos (<50 ng/ml) de periostina. Sí hubo mejoría en las puntuaciones del AQLQ con omalizumab en comparación con placebo en pacientes con niveles bajos (<50 ng/ml) a las 48 semanas de seguimiento (diferencia entre medias 0,50 [0,22-0,77]), mientras que no se encontraron diferencias en los pacientes con niveles altos (≥50 ng/ml) (diferencia medias 0,10 [-0,19 a 0,40]).
- Eosinofilia periférica: sólo se pudieron incluir dos ECA sobre respuesta a tratamiento de omalizumab, cuya agrupación no fue posible. En un estudio hubo una reducción del 32% en las exacerbaciones (IC95%: 11-48%) a las 48 semanas de seguimiento, y un aumento pequeño aunque significativamente mayor en el FEV1 predicho a las 24 semanas (diferencia medias 1.3 [IC 95%: 1,23 – 3,84]) con omalizumab en comparación con el placebo en pacientes con un recuento elevado (≥260/μl), mientras que no hubo diferencias en los pacientes con niveles bajos (< 260/μl).
- FeNO:sólo un ECA fue incluido en el análisis. Mostró una reducción del 53% (IC 95%: 37-70%); en las tasas de exacerbación con omalizumab en comparación con el placebo en los pacientes con niveles altos (≥19,5 ppb) a las 48 semanas de seguimiento, mientras que no hubo diferencias para los pacientes con niveles bajos (<19,5 ppb) (16% [IC 95%: -32 a 46]). Se observaron mayores aumentos en el AQLQ con omalizumab en los pacientes con ≥19,5 ppb (diferencia medias 0,39 [0,06 a 0,72]), mientras que no hubo diferencias en los pacientes nivel < 19,5 ppb) (diferencia medias 0,24 [-0,09 a 0,57]). En la guía de 2014 se recomendaba no usar el FeNO como marcador de control y seguimiento en el tratamiento de adultos y niños con asma grave. Esto puede afectar la aceptabilidad, pero dado que el tratamiento con omalizumab se inicia en centros especializados y que el FeNO es una medida común utilizada en estos centros, es probable que sea aceptable.
Conclusión: En ≥ 12 años con asma grave tratados con omalizumab se recomienda un punto de corte de eosinofilia periférica ≥ 260 y/o FeNO ≥ 19,5 ppb para identificar a los respondedores (recomendación condicional). Instan a tomar estos umbrales con cautela al no haberse evaluado de forma prospectiva. No existe evidencia que los niveles de periostina sérica sean útiles para predecir respuesta al tratamiento, además de que no está clínicamente disponible y no es útil en menores de 12 años porque también se produce a partir de hueso en crecimiento.
- ¿Debería utilizarse un antagonista muscarínico inhalado de acción prolongada en adultos y niños con asma grave?
Se incluyeron tres ECADCCP en mayores de 18 años, y dos en niños y adolescentes comparando diferentes dosis de tiotropio una vez al día (5-10µg en adultos; 2,5-5µg en niños y adolescentes). Incluyeron AGNC en escalón de tratamiento 4-5 de la GINA o escalón 5 de la NAEPP. Cada ensayo demostró sistemáticamente mejoras sustanciales y significativas en las medidas de la función pulmonar y el control de los síntomas, y un subgrupo con un tiempo de duración suficiente demostró aumento en el tiempo hasta reaparición de la exacerbación. El efecto del tratamiento no fue significativo en adolescentes y niños, probablemente por el menor tamaño muestral y la menor duración del estudio.
Conclusión: Para población pediátrica (≥ 6 años) y adultos con asma grave no controlada en escalón 4-5 de la GINA se recomienda adición de tiotropio (recomendación fuerte). Además, asumen que la adición de esta terapia inhalada puede hacerse a un menor coste en comparación con las terapias biológicas.
- ¿Debería utilizarse un macrólido en adultos y niños con asma grave?
El ECA con mayor número de pacientes (Gibson et al 2017, azitromicina 500mg tres veces por semana durante 48 semanas) observó una reducción en las exacerbaciones de asma moderadas-graves: 1.07 exacerbación/paciente/año [IC 95%: 0.85-1.29]) comparado con placebo: 1.86 exacerbación/paciente/año [IC 95%: 1.54-2.18]. La proporción de pacientes con al menos una exacerbación del asma fue menor en el grupo con azitromicina: 44% (94 pacientes) vs 61% (127 pacientes) en el grupo de placebo (RR 0.72 [IC 95%: 0.60-0.87]). La azitromicina mejoró significativamente el AQLQ al final del tratamiento (diferencia de medias ajustada, 0.36 [IC del 95%: 0.21-0.52]).
De los 6 estudios incluidos para el metanálisis solo uno incluía pacientes de 6-18 años (n=55). Se administraron dosis nocturnas de azitromicina que oscilaron entre 250 mg para 25-40 kg y 500 mg para >40 kg durante 12 meses. El estudio se interrumpió prematuramente a las 30 semanas debido a la falta de eficacia clínica.
La principal preocupación es la resistencia bacteriana asociada al uso a largo plazo de los macrólidos. En el estudio de AZISTAT (NCT00760838), la azitromicina se asoció con un aumento de portadores orofaríngeos a estreptococos resistentes a macrólidos (87% en el grupo con azitromicina vsel 35% con placebo; p<0.001). También se ha demostrado resistencia a macrólidos por parte de S. pneumoniaey S. aureusen las bronquiectasias no FQ (Valery et al., EJCMID 2015).
Conclusión: En adultos en escalón 5 de tratamiento de la GINA que siguen siendo persistentemente sintomáticos o no controlados se sugiere un ensayo de tratamiento con azitromicina para reducir las exacerbaciones (recomendación condicional). Se desaconseja su uso en población pediátrica (recomendación condicional).
- ¿Debería utilizarse un monoclonal anti-IL-4Rα en adultos y niños con asma severa?
Las interleucinas IL-4 y IL-13, implicadas en la inflamación Th2, producen cambios en las células estructurales e inmunológicas de las vías respiratorias. La IL-4 participa en la transformación de las células Th indiferenciadas en Th2, y en la producción de anticuerpos IgE por parte de las células B, siendo ambos procesos cruciales en la inflamación alérgica. La IL-13 es un inductor principal de la hiperreactividad bronquial y está implicada en la remodelación de las vías respiratorias. Ambas citoquinas se conectan y envían señales a través de la subunidad alfa de receptores de IL-4.
En el metanálisis se incluyeron 3 ECA con dupilumab. Dos de ellos (con N de 1902 y 210 respectivamente) incluyeron pacientes de 12-17 años. Se evaluaron los efectos del dupilumab sobre la tasa de exacerbaciones, el control del asma, la calidad de vida, la función pulmonar y los efectos secundarios para dosis de 200 y 300 mg a las 24 y 52 semanas. También se evaluaron las diferencias en los eosinófilos en sangre.
El grupo tratado con dupilumab presentó reducción superior al 50% en la dosis de GCO (RR 1.49; IC95%: 1.22-1.83), pudieron reducirse la dosis de corticoide oral a < 5 mg/día (RR 1.92; IC 95%: 1.46-2.53) e incluso ser interrumpirdos (RR 1.81; IC 95%: 1.28-2.57). Las mejoras en el FEV1, ACQ-5 y AQLQ aunque estadísticamente significativas, no llegaron al umbral mínimo clínicamente relevante. Un estudio estratificó los resultados según nivel de eosinofilia periférica en <150, 150-300 y ⩾300/μL. El análisis de interacción de biomarcadores post hocencontró mayor respuesta al tratamiento en pacientes con FeNO ⩾25 ppb y eosinófilos en sangre ⩾150/μl (y especialmente > 300//μl).
Conclusión: Se recomienda usar dupilumab como tratamiento complementario para pacientes adultos con asma eosinofílica grave y para los que padecen asma grave corticodependiente, independientemente del nivel de eosinófilos (recomendación condicional). En el momento actual no existen pruebas disponibles para formular una recomendación en menores de 12 años debido al número limitado de adolescentes tratados con anti IL-4/13.
Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. European Respiratory Journal 2020 55: 1900588; DOI: 10.1183/13993003.00588-2019
TABLA RESUMEN DE RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL ASMA GRAVE SEGÚN EL GRUPO DE TRABAJO SOBRE ASMA GRAVE ERS/ ATS
| PREGUNTA | RECOMENDACIÓN | FORTALEZA | CALIDAD DE LA EVIDENCIA |
| 1 | Anti-IL-5 como tratamiento adicional para adultos con AGNC con fenotipo eosinofílico y AGCD | Condicional | Bajo |
| 2 | Punto de corte de Eos en sangre ≥ 150 puede ser útil para indicar anti-IL-5 en adultos con AG e historia de exacerbaciones previas. | Condicional | Bajo |
| 3 | Punto de corte de Eos en sangre ≥ 260 para identificar a adolescentes (≥ 12 años) y adultos con AG alérgica con mayor probabilidad de respuesta a anti-IgE
Punto de corte de FeNO ≥ 19,5 ppb para para identificar a adolescentes (≥ 12 años) y adultos con AG alérgica con mayor probabilidad de respuesta a anti-IgE |
Condicional | Bajo |
| 4 | Adición de tiotropio para niños, adolescentes y adultos con AGNC a pesar de escalón 4-5 GINA o escalón 5 NAEPP | Fuerte | Moderado |
| 5 | Ensayo de tratamiento con macrólidos para reducir exacerbaciones de asma en adultos con AGNC en escalón 5 GINA/NAEPP
Se desaconseja el tratamiento crónico con macrólidos en niños y adolescentes con AGNC. |
Condicional | Bajo |
| 6 | Dupilumab como tratamiento adicional para pacientes adultos con asma eosinofílica severa y AGCD, independientemente del nivel de eosinófilos. | Condicional | Bajo |
AGNC: Asma grave no controlada; AGCD: Asma grave corticodependiente; Eos: eosinófilos; FeNO: óxido nítrico exhalado; GINA: Global Initiative for Asthma; NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program.
TABLA RESUMEN DE LA EVIDENCIA ACTUAL SOBRE EL MANEJO DEL ASMA GRAVE SEGÚN GUÍA 2020
| PREGUNTA | RECOMENDACIÓN | EVIDENCIA | RESULTADOS |
| 1 | Anti-IL-5 como tratamiento adicional en adultos con AGNC con fenotipo eosinofílico y AGCD | *Mepolizumab (anti-IL-5)a:
3 ECA en adolescentes y adultos con AG eosinofílica (Eo sangre ≥ 300 en los últimos 12 meses o ≥ 150 durante el periodo de cribado). – n= 537 (mepolizumab) vs534 (placebo) |
– Tasa exacerbación: reducción 50% (razón tasas 0,5; IC 95%: 0,39-0,65)
– Tasa exacerbación (con visita a urgencias u hospitalización: reducción 64% (razón tasas 0,36; IC 95%: 0,20-0,66) – ACQ-5: DM -0.43 puntos (IC 95%: -0,56 – -0,31) – SGRQ: DM -7.14 puntos (IC 95%: -9,07 – -5,21) – Efecto FEV1 fue menor que el umbral MCID. – Reducción del % medio de la dosis diaria de GCO: Placebo = 0,0 (IC 95%: -20,0 a 33,3), Mepolizumab = 50,0 (IC 95%: 20,0 a 75,0), p = 0,007. |
| *Reslizumab (anti-IL-5):
5 ECA controlados por placebo (3 incluyeron adolescentes) con Eo sangre ≥ 400 o eosinófilos en esputo ≥ 3%: 1. Tasa exacerbación à 2 estudios n = 477 (reslizumab) vs 476 (placebo) 2. ACQ-7 à 5 estudios n = 1024 (reslizumab) vs 727 (placebo) 3. AQLQ à 3 estudios n = 576 (reslizumab) vs 577 (placebo) · AGNC según criterios ERS/ATS à n = 53 (reslizumab) vs 53 (placebo) |
– Tasa exacerbación: reducción 54% (razón tasas 0,46; IC 95%: 0,37-0,58)
– Tasa exacerbación (con visita a urgencias u hospitalización: reducción 33% (razón tasas 0,67; IC 95%: 0,39-1,17) – Para pacientes con criterios de AGNC según criterios ERS/ATS reducción del 60% de tener ≥ 1 exacerbación (RR 0,40; IC 95%: 0,13-1,20) – ACQ-7: DM -0.26 puntos (IC 95%: -0,33 – -0,18) – AQLQ: DM +0.28 puntos (IC 95%: 0.17 – -0.39) – Efecto FEV1 fue menor que el umbral MCID. – No existen datos sobre reducción en la dosis diaria de glucocorticoides orales. |
||
| *Benralizumab (anti-IL-5a):
5 ECA controlados por placebo: · Tasa exacerbación à 4 estudios n = 905 (benralizumab) vs 935 (placebo) · Tasa visita urgencias u hospitalización à 3 estudios n = 579 (benralizumab) vs 590 (placebo) · ACQ-6 à 4 estudios n = 870 (benralizumab) vs 946 (placebo) · AQLQ à 4 estudios n= 592 (benralizumab) vs 657 (placebo) |
– Tasa exacerbación: reducción 42% (razón tasas 0,58; IC 95%: 0,47-0,73)
– Tasa exacerbación (con visita a urgencias u hospitalización: razón tasas 0,45; IC 95%: 0,14-1,47) · Para pacientes con criterios de AGNC según ERS/ATS reducción del 55% de tener ≥ 1 exacerbación (RR 0,45; IC 95%: 0,28-0,72)b – ACQ-6: DM -0.29 puntos (IC 95%: -0,4 – -0,17): · Pacientes con criterios AGNC según ERS/ATS (n = 147): DM -0.55 puntos (IC 95%: -0.86 – -0.24)c – AQLQ: DM +0.32 puntos (IC 95%: 0.19 – -0.45): · Pacientes con criterios AGNC según ERS/ATS (n = 147): DM+0.45 puntos (IC 95%: 0.14 – 0.76)c – Mediana de la reducción de la dosis diaria de glucocorticoides orales: Placebo (n 75) = 25% (IC 95%: -150 a 100), Benralizumab (n 73) = 75,0 (IC 95%: -50 a 100), p < 0.001. – Efecto FEV1 fue menor que el umbral MCID. |
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| 2 | Punto de corte de Eop ≥ 150 puede ser útil para guiar la iniciación de anti-IL-5 en pacientes adultos con asma grave e historia de exacerbaciones previas. | 13 ECA (pacientes 12-75 años) evaluando la respuesta en subgrupos dependiendo del nivel de Eo en sangre o esputo (1 estudio) en análisis post hoc (6 ensayos incluyen población pediátrica) | *Mepolizumaba:
– Tasa exacerbación (1 estudio n = 569): reducción 73% si Eop ≥ 500 vs 36-39% si Eop150-300-500 (IC 95%: -82% – -59%) *Reslizumab: – Tasa exacerbación: reducción 54% si Eop ≥ 400/uL: 0.46 (IC 95%: 0.37 – 0.58), n = 953. Eop < 400/uL: 0.41 (IC 95%: 0.28 – 0.60), n = 344. – ACQ-7: DM -0.27 puntos (IC 95%: -0,36 – -0,19) si Eop ≥ 400/uL (n = 1253) vs DM -0,12 puntos (IC 95%: -0,33 – 0,09) si Eop < 400/uL (n = 392); p = 0.19 – No diferencias en función del nivel de eosinófilos en esputo. *Benralizumab: – Tasa exacerbación: Eop <300/uL: 0.71 (IC 95% 0.52 – 0.97), n=518. Eop l ≥300/uL: 0.59 (IC 95% 0.47 – 0.73), n=1174. p=0.33. – ACQ-6 (3 estudios n = 1236): DM -0.28 puntos (IC 95%: -0,41 – -0,15) si Eop ≥ 300 vs -0,20 puntos (IC 95%: -0,44 – 0,3) si Eop < 300; p=0.56 |
| 3 | Punto de corte de Eop ≥ 260 para identificar a adolescentes (≥ 12 años) y adultos con asma alérgica grave con mayor probabilidad de respuesta a anti-IgE.
Punto de corte de FeNO ≥ 19,5 ppb para para identificar a adolescentes (≥ 12 años) y adultos con asma alérgica grave con mayor probabilidad de respuesta a anti-IgE. |
2 ECA, doble ciego controlados por placebo en pacientes 12-75 años
n = 1014 (seguimiento 24-48 semanas) |
– Tasa exacerbación (RRR)d:
· Periostina (≥50 ng/ml): 30% (IC 95%: -2 – 51); p = 0,07 Periostina (<50 ng/ml): 3% (IC 95%: -43 – 32); p = 0,94; n = 534. · Eop (≥260/uL): 25% (IC 95%: 0.20 – 0.82); Eop(<260/uL): 17% (IC 95%: 0.45 – 2.53); p = 0,09; n = 217. · FeNO (≥ 19.5 ppb): 53% (IC 95%: 37 – 70); FeNO (< 19.5 ppb): 16% (IC 95%: -32 – 46); p = 0,45; n = 394. – AQLQ (diferencia medias)d: · Periostina (≥50 ng/ml): 0.10 (IC 95%: -0.19 – 0.40); Periostina (<50 ng/ml): 0.50 (IC 95%: 0.22 – 0.77); p = 0,05; n = 534 · Eop (≥260/uL): 0.14 (IC 95%: 0.11 – 0.36); Eop(<260/uL): 0.26 (IC 95%: 0.06 – 0.51); p = 0,46; n = 797. · FeNO (≥ 19.5 ppb): 0.39 (IC 95%: 0.06 -0.72); FeNO (< 19.5 ppb): 0.24 (IC 95%: -0.09 – 0.57); p = 0,53; n = 394. – FEV1 (diferencia medias)d: · Periostina (≥50 ng/ml): 0,42 (IC 95%: -3,22 a 4,06); Periostina (<50 ng/ml): 1,79 (IC 95%: -1,15 a 4,73); p = 0.57; n = 534. · Eop (≥260/uL): 1.3 (IC 95%: 1.23 – 3.84); Eop(<260/uL): 1.72 (IC 95%: -1.06 – 4.51); p = 0,83; n = 797. · FeNO (≥ 19.5 ppb): 3.26 (IC 95%: -0.33 – 6.84); FeNO (< 19.5 ppb): 1.97 (IC 95%: -1.83 – 5.77); p = 0,63; n = 394. |
| 4 | Adición de tiotropio para niños, adolescentes y adultos con AGNC a pesar de escalón 4-5 GINA o escalón 5 NAEPP | 5 ECA (4 paralelo, 1 cruzado), doble ciego controlados por placebo:
*1 estudio adolescentes 12-17 años (n=392) *1 estudio niños 6-11 años (n=401) |
– 5 µg (metanálisis de 4 ECA paralelos, incluido estudios pediátricos):
· FEV1 pico: DM 123 ml (IC 95%: 88.2-158.7) · ACQ-7 DM -0.11 (IC 95%: -0.2 – 0.01) · Exacerbación: RR 0.79 (IC 95%: 0.7 -0.89); RA 133 (IC 95%: 54-122) – 2,5 µg (metanálisis de 2 estudios pediátricos): · % FEV1: DM 4,99 (IC 95%: 2.84-7.15) · Exacerbación: RR 0.66 (IC 95%: 0.45-0.97) |
| 5 | Ensayo de tratamiento con macrólidos para reducir exacerbaciones de asma en adultos con AGNC en escalón 5 GINA/NAEPP
Se desaconseja el tratamiento crónico con macrólidos en niños y adolescentes con AGNC. |
6 ECA (solo 1 incluía n=55 de pacientes 6-18 años)
El estudio pediátrico se suspendió a la semana 30 por falta de eficacia. |
– Exacerbaciones: Macrólidos 1.07 eventos/paciente/año vs Placebo 1.86 eventos/paciente/año. Razón incidencias 0.59 (IC 95% 0.47-0.74)
– AQLQ: DM 0.36 (IC 95% 0.21-0.52) – No se disponen datos en población pediátrica. |
| 6 | Dupilumab como tratamiento adicional para pacientes adultos con asma eosinofílica severa y AGCD, independientemente del nivel de eosinófilos. | 3 ECA controlados con placebo: 2 ECA incluye pacientes 12-17 años (n = 2881) | *Dosis 300 mg cada 2 semanas:
· Reducción en ≥ 50% de la dosis diaria de GCO: Dupilumab 79,6% vs Placebo 53.3% (RR 1.49 [IC 95%: 1.22-1.83]) · Reducción < 5 mg/día de GCO: Dupilumab 71,8% vs Placebo 37,4% (RR 1.92 [IC 95%: 1.46-2-53)] · Diferencia de mínimos cuadrados vs placebo: – FEV1 0.22 (IC 95%: 0.09-0.34) – ACQ-5: -0.47 (-0.76 – -0.18) *Estratificado por nivel de Eop y dosis 300 mg/2semanas: · ≥ 300/µL: Tasa exacerbación grave RR 0,25 (IC 95%: 0.14-0.46); FEV1 0.21L (IC 95%: 0.06-0.35) · < 300/µL: Tasa exacerbación grave RR 0.49 (IC 95%: 0.31-0.76); FEV1 0.14L (IC 95%: 0.05-0.22) *Estratificado por nivel de Eop y dosis 200 mg/2semanas: · ≥ 300/µL: Tasa exacerbación grave RR 0,29 (IC 95%: 0.11-0.76); FEV1 0.16L (IC 95%: 0.02-0.31) · < 300/µL: Tasa exacerbación grave RR 0.32 (IC 95%: 0.14-0.74); FEV1 0.14L (IC 95%: 0.03-0.25) |
AGNC: Asma grave no controlada; AGCD: Asma grave corticodependiente; GCO: glucocorticoides orales; GINA: Global Initiative for Asthma; NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program; IC: intervalo de confianza; DM: diferencia de medias; MCID: minimum clinically important differences; Eop: eosinófilos en sangre periférica; SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire; ECA: ensayo controlado aleatorizado; ACQ-5, ACQ-6, ACQ-7: Asthma Control Questionnaire; AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire; FEV1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FeNO: óxido nítrico exhalado; RR: Riesgo relativo; RRR: Reducción relativa del riesgo; RA: Riesgo absoluto; L: litros
Aclaraciones:
a En los criterios de inclusión de dos estudios para los participantes de 12 a 17 años de edad requerían un tratamiento con corticoesteroides inhalados en dosis más bajas que las recomendadas por las Directrices ERS/ATS sobre asma grave 2014 y tampoco se especificó la proporción de participantes incluidos de 12 a 17 años de edad, sin embargo, asumen que esta proporción era pequeña en relación con la población total de cada estudio.
b Un único estudio que incluyó sólo 148 pacientes.
cEl intervalo final de confianza del 95% incluye un beneficio clínico apreciable (MCID = 0,5) y ningún beneficio y podría conducir a diferentes decisiones clínicas. Hay que tener presente que son resultados de un solo estudio con sólo 147 pacientes.
dEl riesgo de sesgo alto, debido a que un número considerable de pacientes no se evaluaron los niveles de biomarcadores en el momento basal.